超前戈新—强效安心降低PSA，临床研究及真实世界数据验证达罗他胺疗效和安全性

非转移性去势抵抗阶段是前列腺癌发展过程中的一个重要转折点，一旦肿瘤发展为转移性去势抵抗性前列腺癌，患者的5年生存率明显降低戈币。因此把握非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗时机，延长疾病进展时间，是改善患者生存预后的重要方式。基于新型雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺的ARAMIS事后分析及DAROL真实世界研究摘要成功入选2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，证实了达罗他胺在治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效与安全性。每年的10月28日是世界男性健康日，在2022年世界男性健康日即将到来之际，中国医学论坛报特邀上海交通大学医学院附属仁济医院沙建军教授和复旦大学附属华东医院孙忠全教授对ARAMIS事后分析及DAROL真实世界研究内容进行权威解读，分享前列腺癌的临床诊疗经验。

【专家介绍】

沙建军 教授

副主任医师戈币，医学博士

中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会青年委员会副主任委员

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科前列腺肿瘤诊疗中心主任（浦西）

擅长泌尿系肿瘤腹腔镜微创手术，特别是腹腔镜下前列腺癌根治手术、保留性神经的前列腺癌根治手术，高危局部进展性前列腺癌的腹腔镜微创根治术及扩大淋巴结清扫术；腹腔镜下肾癌根治术、肾脏肿瘤部分切除术戈币。

以第一作者及通讯作者发表学术论文近30篇，其中SCI论文10余篇戈币。参与主编泌尿外科专著1部。主持上海交通大学、上海市科委课题各1项。

【对话沙建军教授】

PSA筛查与前列腺穿刺活检促进肿瘤早诊早治

Q1：前列腺特异抗原（PSA）筛查对诊断前列腺癌、监测疾病发展转归有着重要意义戈币。作为领域权威专家，您认为普通人群应如何进行PSA筛查？哪些患者需要进行前列腺穿刺活检？

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沙建军教授：据统计，男性群体中前列腺癌的发病率仅次于肺癌排名第二，严重威胁其生命健康戈币。我国前列腺癌的人群结构与欧美发达国家相比存在差异。在欧美发达国家中，早期前列腺癌的发现率达83%左右，而在我国这一阶段的患者发现率仅约33%。因此男性患者要重视PSA筛查，增加有临床意义的前列腺癌检出率，使前列腺癌得到早诊早治，从整体上提高前列腺癌的整体生存期。在我国《CSCO前列腺癌诊疗指南》中，前列腺癌的筛查对象主要为：1、年龄>50岁的男性；2、年龄>45岁且有前列腺癌家族史的男性；3、携带BRCA2基因突变且＞40岁的男性；4、提前告知风险获益且预期寿命至少10~15年的男性。在筛查间隔上，依据初次PSA筛查的结果，《CSCO前列腺癌诊疗指南》做出了如下规定：40岁以前PSA>1ng/ml的男性建议每2年随访PSA；60岁以前PSA>2ng/ml的男性建议每2年随访PSA。前列腺癌的确诊主要依靠病理检查，当发生以下情况时，往往建议患者进行前列腺穿刺活检术：1、直肠指检发现前列腺存在可疑结节，任何PSA值；2、经直肠前列腺超声或磁共振发现可疑病灶，任何PSA值；3、PSA＞10ng/ml时；4、PSA处于4~10ng/ml，但f/tPSA值或前列腺特异性抗原密度（PSAD）值异常。

图1. PSA筛查策略

CRPC诊断PSA阈值降至1ng/ml戈币，推动更早干预

Q2:《CSCO前列腺癌诊疗指南（2022版）》引领创新，成为国际首个更新PSA阈值为1ng/ml的指南以促进去势抵抗性前列腺癌（CRPC）尽早治疗戈币。您认为这一更新将对前列腺癌的临床诊疗产生哪些影响？更低的PSA阈值对患者有何意义？

沙建军教授：《CSCO前列腺癌诊疗指南（2022版）》采纳了最新的PCWG3标准，将去势抵抗性前列腺癌诊断标准中的PSA阈值由5ng/ml降低为1ng/ml戈币。这一改变将能更早地发现非转移性去势抵抗性前列腺癌，进而调整治疗策略，如将治疗药物更换为新型ARi达罗他胺，达到控制PSA、改善患者生存预后的目的。研究表明，前列腺癌患者经过有效治疗后，主要通过两个方面判断治疗效果。一方面PSA的下降幅度越大，患者的PSA无进展生存期便越长，生存率越高；另一方面PSA低水平维持时间越长，患者从非转移去势抵抗性前列腺癌进展至转移阶段的时间越长，总生存期也随之增加。因此，《CSCO前列腺癌诊疗指南（2022版）》对去势抵抗性前列腺癌的PSA阈值进行再定义，对前列腺癌整体治疗水平的提高有重要意义。

监测PSA准确识别肿瘤阶段戈币，达罗他胺降低肿瘤转移进展风险

Q3：ARAMIS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，比较达罗他胺联合ADT和安慰剂联合ADT治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效和安全性戈币。此次事后分析旨在评估转移、PSA与临床进展之间的关系。请您结合研究结果谈谈达罗他胺在延缓进展方面有着怎样的作用？

沙建军教授：达罗他胺是一种高效且结构独特的ARi，与安慰剂相比，其无转移生存期延长近2年，患者死亡风险降低31%戈币。为了进一步明确达罗他胺的临床疗效，一项针对ARAMIS研究的事后分析在今年的ASCO年会中被报道。ARAMIS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期的临床研究。截至2018年9月3日，该研究共纳入1509例非转移性去势抵抗性前列腺癌患者，并按2:1的比例分为达罗他胺组与及安慰剂组，其中达罗他胺组有955例患者，安慰剂组有554例患者，旨在分析达罗他胺联合ADT治疗在非转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效和安全性。通过长期随访证实，达罗他胺显著降低非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的转移进展风险，相较于安慰剂组，达罗他胺组患者极少发生PSA进展或PSA进展合并转移进展。

图2. 疾病进展状态和顺序

在所有转移性进展的患者中，达罗他胺和安慰剂组基线PSA水平相似（12.6ng/ml对15.1ng/ml）；达罗他胺组患者转移前中位PSA水平低于安慰剂组（16.7ng/ml对48.0ng/ml）戈币。在达罗他胺组中，中位绝对/相对PSA下降了0.7%/3.2%，而在安慰剂组则增加了29.5%/181%。55.6%（160/288）的患者在转移前发生PSA进展，达罗他胺组的发生率低于安慰剂组（45.4%对63.9%）。（治疗差异为18.5%；95%CI：6.5%~30.6%）。在转移进展前的疼痛进展率相似，达罗他胺组为16.9%，安慰剂组为17.7%。

图3. 转移前PSA进展情况

总之，ARAMIS研究证实与安慰剂组相比，达罗他胺组在不改变转移进展的前提下显著降低了非转移性去势抵抗性前列腺癌患者转移进展的风险并延长了患者总生存期戈币。同时，ARAMIS研究指出在这次事后分析中，通过监测PSA能够准确识别非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疾病进展。

真实世界数据评估证实达罗他胺疗效戈币，临床用药强效安心控制肿瘤进展

Q4：DAROL研究是一项国际、单臂、非干预性研究，旨在以真实世界数据评估ARAMIS Ⅲ期研究的结果，深入探索达罗他胺的安全性和有效性戈币。请您结合DAROL研究结果，谈谈其对临床应用有何借鉴意义？

沙建军教授：DAROL研究旨在评估ARAMIS Ⅲ期研究在真实世界中的结果，截至2021年9月23日的中期分析中，共有100例患者被纳入研究并进行了≥6个月的治疗或停止治疗，预先设定的中期分析结果为安全性，探索性终点为PSA缓解率戈币。所有100名患者均可进行安全性评估，中位年龄为78.0岁，PSA倍增时间≤6和>6个月为58.2%和41.8%。中位治疗时间11.3个月（8.4个月~14.4个月），中位随访时间12.3个月（9.6个月~15.6个月）。28%的患者出现治疗相关不良事件，主要包括疲乏（5%）、腹泻（5%）、虚弱（2%）、肌无力（2%）、贫血（2%）和皮疹（包括瘙痒性皮疹，2%），其中3%为3级不良事件；超过2%的患者出现严重不良事件，7%的患者由于治疗相关不良事件而永久停药。在可评估疗效的93位患者中，随访期间PSA反应≥30%、≥50%和≥90%的百分比分别为81.7%、77.4%和52.7%。DAROL研究指出在真实世界环境中，达罗他胺的安全性与耐受性与ARAMIS研究结果一致。

PSA下降幅度与PSA低水平维持时间是判断患者预后的重要指标

Q5：PSA是前列腺癌诊断及随访监测的重要指标戈币，请您谈谈，前列腺癌患者维持低PSA水平对患者有何意义？

沙建军教授：在前列腺癌诊断及随访监测的各项指标中，PSA水平是判断前列腺癌的预后的重要因素戈币。Sato H的回顾性研究表明，在接受ADT治疗的转移性激素敏感性前列腺癌患者中PSA下降幅度越大，肿瘤发生转移的时间便越长，患者的总生存期越长。另一项回顾性研究表明，PSA在低水平维持的时间越长，肿瘤进展到转移性去势抵抗阶段的时间越长。因此，要重视PSA监测，使患者PSA低一点，肿瘤进展更慢一点，患者生存更久一点。

强效安心降低PSA戈币，达罗他胺改变非转移阶段前列腺癌治疗新戈局

Q6:请您结合ARAMIS事后分析结果和DAROL研究结果戈币，谈谈达罗他胺在降低PSA水平上有哪些优势？

沙建军教授：达罗他胺作为新型ARi的代表，与其他新型内分泌药物相比，具有独特的分子结构，AR亲和力是其他ARi的8~9倍，能联合ADT更强抑制AR轴，因此能够强效安心降低PSA，具有显著治疗优势戈币。ARAMIS研究显示，达罗他胺联合ADT治疗能够使PSA快速起效，缓解率高达83.3%，而安慰剂组的缓解率仅为8.1%。达罗他胺组患者PSA深度下降，较基线平均降低>90%，这部分患者2年生存率高达95%。此外，达罗他胺能够持久维持PSA低水平状态，PSA进展时间达33.2个月，PSA进展风险降低87%。同时达罗他胺不良事件发生率和停药率与安慰剂相当，患者长期使用达罗他胺不会因为发生不良反应而导致停药，能够更安心地降低PSA。ARAMIS研究的这项事后分析提示达罗他胺使前列腺癌患者转移前的PSA进展发生率更低。而DAROL研究在真实世界中进一步验证了达罗他胺的安全性与耐受性，其中期结果与ARAMIS研究结果一致。这些研究为达罗他胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌提供了有力证据，保障了临床用药的合理与安全，使患者能够强效安心地降低PSA。

【点评专家】

孙忠全 教授

主任医师戈币，硕士研究生导师

复旦大学附属华东医院泌尿科行政副主任

华东医院“国家药物临床研究机构-泌尿外科专业组”组长

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）常委

CACA-GU精准医学学组组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员

中国前列腺癌联盟理事

上海市抗癌协会理事

2020年中国泌尿肿瘤特别贡献奖（第一届）

2018年上海市抗癌科技奖三等奖（排名第一）

国家科技奖励评审专家

孙忠全教授点评

非转移性去势抵抗阶段已被证实是前列腺癌发展过程中的一个特殊阶段，以往因为治疗手段有限，患者预后往往不佳，近几年，随着新型ARi的出现，使这类患者有了新的治疗选择戈币。ARAMIS研究与DAROL研究证实了达罗他胺在非转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效与安全性。ARAMIS研究指出通过监测PSA能够准确识别非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疾病进展，与安慰剂组相比，达罗他胺组在不改变转移进展的前提下显著降低了非转移性去势抵抗性前列腺癌患者转移进展的风险并提高了患者总生存期。在疗效方面，达罗他胺联合ADT治疗能够使PSA快速起效，缓解率高达83.3%。此外，达罗他胺能够持久维持PSA低水平状态，PSA进展时间达33.2个月，PSA进展风险降低87%。DAROL研究则指出在真实世界环境中，达罗他胺的安全性与耐受性与ARAMIS研究结果一致。在93例可评估疗效的患者中，PSA缓解≥90%的比例为52.7%，仅7%的患者由于治疗相关不良事件而永久停药。这使得患者在应用达罗他胺治疗时经长期治疗而不掉队，安心降低PSA。

新型ARi药物达罗他胺因其独特的分子结构，不仅能够与AR高效结合，同时具有更佳的安全性戈币。这使得达罗他胺在临床中改变了非转移性去势抵抗前列腺癌的治疗格局，为患者带来更有效的治疗选择。实现延缓肿瘤转移、延长生存时间、改善生活质量的治疗目标，为我国广大前列腺癌患者带来更多获益。

参考文献

1. 2022 ASCO Poster, 5044

2. 2022 ASCO Publication, e17029

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